通用名稱

丁丙諾啡透皮貼劑

成分

本品主要成份為丁丙諾啡

適應(yīng)證

用于非阿片類止痛劑不能控制的慢性疼痛。

用法用量

丁丙諾啡透皮貼劑每貼使用7天。
丁丙諾啡透皮貼劑不適用于治療急性疼痛。
18歲及以上患者：
初始劑量應(yīng)為最低的丁丙諾啡透皮貼劑劑量(5μg/h的丁丙諾啡透皮貼劑)。應(yīng)考慮患者先前阿片類藥物的用藥史，以及患者當(dāng)前的一般情況和疾病情況。
劑量調(diào)整：
在開始使用丁丙諾啡透皮貼劑治療和劑量調(diào)整期間，患者應(yīng)使用通常推薦劑量的短效補(bǔ)充止痛藥，直到達(dá)到丁丙諾啡透皮貼劑的止痛效果。
在所用劑量達(dá)到最大的有效性之前3天，不能增加劑量。隨后的劑量增加應(yīng)以對(duì)補(bǔ)充性止痛藥的需求和患者對(duì)貼劑的止痛效果的反應(yīng)為基礎(chǔ)。
增加劑量時(shí)，可更換為尺寸較大的貼劑，或者在不同的部位聯(lián)合使用另一貼劑以達(dá)到理想的劑量。建議無論何種劑量的丁丙諾啡透皮貼劑，每次最多同時(shí)使用兩貼。在隨后的3-4周不要在相同的部位使用新的貼劑。
應(yīng)仔細(xì)、定期地監(jiān)查患者的使用情況，以達(dá)到最佳的劑量和最佳的治療周期。
阿片類藥物的轉(zhuǎn)換：
丁丙諾啡透皮貼劑可做為其他阿片類藥物的替代治療。這樣的患者應(yīng)從最低劑量開始應(yīng)用(5μg/h丁丙諾啡透皮貼劑)，在劑量調(diào)整期間可根據(jù)需要繼續(xù)服用短效的補(bǔ)充止痛劑。
腎功能不全：
腎功能不全患者無需進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。
肝臟損害：
丁丙諾啡經(jīng)過肝臟代謝。其作用強(qiáng)度和作用時(shí)間在肝臟損害患者中可能會(huì)受到影響。因此應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測丁丙諾啡透皮貼劑在肝臟損害患者中的使用情況。
重度肝臟損害的患者在丁丙諾啡透皮貼劑治療期間可能發(fā)生丁丙諾啡的蓄積，應(yīng)考慮替換治療，患者若必須使用貼劑須謹(jǐn)慎。
使用部位：
丁丙諾啡透皮貼劑應(yīng)使用于上臂外側(cè)、前胸上部、后背上部或胸部側(cè)方?jīng)]有過敏的完好皮膚，請(qǐng)不要使用于任何有較大疤痕的皮膚部位。丁丙諾啡透皮貼劑應(yīng)使用于毛發(fā)較少或沒有毛發(fā)的皮膚部位。如果無法做到，應(yīng)使用剪刀將毛發(fā)剪去，但不要使用剃須刀剃除毛發(fā)。
如果使用部位必須進(jìn)行清潔，只可用清水進(jìn)行清洗。不得使用肥皂、酒精、油、洗液或擦洗設(shè)備。在使用貼劑之前皮膚必須干燥。在打開封條之后，必須立即使用。在移去保護(hù)層之后，應(yīng)用手掌將透皮貼劑緊壓約30秒，以確保完全接觸，特別是邊緣部位。如果貼劑的邊緣脫落，應(yīng)在相應(yīng)的位置用膠帶粘貼。
貼劑應(yīng)連續(xù)使用7天。
盆浴、淋浴、或游泳都不應(yīng)影響貼劑的使用，如果貼劑脫落，應(yīng)使用一個(gè)新的貼劑。
使用時(shí)間：
任何情況下使用丁丙諾啡透皮貼劑不應(yīng)超過其必要治療時(shí)間。如果根據(jù)病情和嚴(yán)重程度有必要長期應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑時(shí)，須對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)、定期的監(jiān)測(如有必要，可間歇性治療)以確定患者是否有必要繼續(xù)使用。
停藥：
在去除丁丙諾啡透皮貼劑之后，丁丙諾啡的血清藥物濃度逐漸降低，因此其止痛作用尚可維持一定的時(shí)間。丁丙諾啡透皮貼劑治療后接著使用其他的阿片類藥物時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。一般的原則下，在去除丁丙諾啡透皮貼劑后24小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用其他的阿片類藥物。目前有關(guān)停止使用去除貼劑后使用其他阿片類藥物治療起始劑量的資料有限。
患者發(fā)熱或外部受熱：
使用丁丙諾啡透皮貼劑后，患者應(yīng)避免使用部位受熱，如加熱墊、電熱毯、加熱燈、桑拿浴、熱水浴、加熱水床等等，因?yàn)槭軣峥梢允苟”Z啡的吸收增加。當(dāng)治療發(fā)熱的患者時(shí)，應(yīng)注意發(fā)熱可能增加吸收，導(dǎo)致丁丙諾啡的血藥濃度升高，從而加大阿片類藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
使用與處理說明：
如果包裝破損，不得使用。
使用后處理：
更換貼劑時(shí)，應(yīng)去除用過的貼劑，將粘貼層向內(nèi)折疊，安全、棄置于兒童不可觸及處。

不良反應(yīng)

丁丙諾啡透皮貼劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)與其他阿片類止痛劑在臨床上使用中觀察到的相似，例如呼吸抑制(特別是與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑一起使用時(shí))和低血壓。
已觀察到下述不良反應(yīng)： 很常見(≥1/10)、常見(≥1/100，<1/10)、不常見(≥1/1000，<1/100)、罕見(≥1/10，000，<1/1000)、非常罕見(<1/10，000)、未知(從已知信息中無法推斷出發(fā)生率)。
免疫系統(tǒng)： 
不常見：高血壓。 
非常罕見：過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)。
代謝和營養(yǎng)： 
常見：食欲減退。 
不常見：脫水。
精神： 
常見：意識(shí)模糊、抑郁、失眠、緊張。 
不常見：睡眠紊亂、多動(dòng)、激動(dòng)、自我感喪失、欣快感、不穩(wěn)定情感、焦慮、幻覺、惡夢(mèng)。 
罕見：精神障礙、性欲下降。 
非常罕見：藥物依賴、情緒不穩(wěn)。
神經(jīng)系統(tǒng)： 
很常見：頭痛、頭暈、嗜睡。 
常見：感覺異常。 
不常見：鎮(zhèn)靜、味覺障礙、構(gòu)音障礙、感覺遲鈍、記憶力損傷、偏頭痛、暈厥、震顫、共濟(jì)失調(diào)、注意力受損。 
罕見：平衡障礙、語言障礙。 
非常罕見：不隨意肌收縮。
眼部： 
罕見：干眼、視物模糊。 
非常罕見：視覺障礙、眼瞼水腫、瞳孔縮小。
耳和迷路： 
不常見：耳鳴、眩暈。 
非常罕見：耳痛。
心臟： 
不常見：心絞痛、心悸、心動(dòng)過速。
血管： 
常見：血管舒張。 
不常見：低血壓、循環(huán)衰竭、高血壓、潮紅。
呼吸、胸、縱隔： 
常見：呼吸困難。 
不常見：哮喘加重、咳嗽、低氧、鼻炎、哮鳴、過度通氣、打嗝。 
罕見：呼吸抑制、呼吸衰竭。
胃腸道： 
很常見：便秘、口干、惡心、嘔吐。 
常見：腹痛、腹瀉、消化不良。 
不常見：腸胃脹氣。 
罕見：憩室炎、吞咽困難、腸梗阻。
肝膽： 
罕見：膽絞痛。
皮膚和皮下組織： 
很常見：瘙癢、紅斑。 
常見：皮疹、出汗、出疹。 
罕見：皮膚干燥、面部水腫、蕁麻疹。 
非常罕見：膿皰、囊泡。
肌肉骨骼和結(jié)締組織： 
不常見：肌痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌肉痙攣。
腎臟和泌尿系統(tǒng)： 
不常見：尿潴留、排尿障礙。
生殖系統(tǒng)和乳腺： 
罕見：勃起功能障礙、性功能障礙。
全身和給藥部位： 
很常見：給藥部位瘙癢、給藥部位反應(yīng)。 
常見：疲倦、無力、疼痛、外周水腫、給藥部位紅斑、給藥部位皮疹、胸痛。 
不常見：疲勞、流感樣癥狀、發(fā)燒、肌張力異常(僵直)、全身乏力、水腫、戒斷癥狀。 
罕見：給藥部位過敏性炎癥。
檢查： 
不常見：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、體重下降。 
損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥： 
不常見：意外損傷、跌倒。
某些病例出現(xiàn)遲發(fā)性局部過敏反應(yīng)伴顯著的炎癥體征。這些患者應(yīng)停用丁丙諾啡透皮貼劑。
丁丙諾啡的軀體依賴性風(fēng)險(xiǎn)很低。在停用丁丙諾啡透皮貼劑后，不太可能出現(xiàn)戒斷癥狀。這可能是由于丁丙諾啡與阿片受體的分離非常緩慢以及其血漿濃度逐漸降低的所致(通常為去除最后一個(gè)貼劑后的30小時(shí)以上)。然而，在長期使用丁丙諾啡透皮貼劑后，不能完全排除發(fā)生與那些阿片類藥物相似的戒斷癥狀。這些癥狀包括激動(dòng)、焦慮、緊張、失眠、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、震顫和胃腸道紊亂。

禁忌

丁丙諾啡透皮貼劑在下列情況下禁用：
已知對(duì)活性成份丁丙諾啡或任何其他輔料過敏的患者; 
阿片類藥物依賴的患者和麻醉藥的替代治療; 
呼吸中樞和功能嚴(yán)重受損或可能出現(xiàn)這種情況的患者; 
對(duì)正在使用單胺氧化酶抑制劑或在前兩周內(nèi)使用過單胺氧化酶抑制劑的患者; 
肌無力的患者; 
震顫性譫妄的患者。

注意事項(xiàng)

濫用可能性
本品含丁丙諾啡，為μ阿片受體部分激動(dòng)劑，屬于國家特殊管理的精神藥品。丁丙諾啡濫用形式與其他阿片受體激動(dòng)劑(合法或非法)相似，阿片受體激動(dòng)劑是藥物濫用者和藥物成癮者尋找對(duì)象，且易被非法倒賣。開具處方或調(diào)劑本品時(shí)，如發(fā)現(xiàn)存在誤用、濫用或倒賣風(fēng)險(xiǎn)增加情況，應(yīng)考慮到上述風(fēng)險(xiǎn)。但是關(guān)于誤用、濫用和倒賣的擔(dān)憂不應(yīng)妨礙疼痛的合理治療。
給患者開具處方前，需評(píng)估阿片類藥物濫用或成癮風(fēng)險(xiǎn)，本人或其家族有藥物濫用史(包括藥物或酒精濫用或成癮)或患有精神疾病的患者(如重度抑郁癥)阿片類藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。風(fēng)險(xiǎn)增加的患者仍適合緩釋阿片類藥物治療;但是應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類患者誤用、濫用或成癮體征的監(jiān)察。由于此類藥物即使在正確的臨床應(yīng)用中也具有成癮風(fēng)險(xiǎn)，因此所有接受阿片類藥物治療的患者均應(yīng)常規(guī)監(jiān)察誤用、濫用和成癮體征。
通過咀嚼、吞咽、嗅吸或注射從丁丙諾啡透皮貼劑中提取的丁丙諾啡的誤用或?yàn)E用本品，會(huì)導(dǎo)致阿片類藥物釋放失控，并且可能導(dǎo)致用藥過量和死亡的顯著風(fēng)險(xiǎn)[見【藥物過量】]。
危及生命的呼吸抑制
本品主要風(fēng)險(xiǎn)是呼吸抑制，呼吸抑制如果得不到及時(shí)確診和治療就會(huì)導(dǎo)致呼吸停止和死亡。阿片類藥物導(dǎo)致呼吸抑制癥狀表現(xiàn)為自主呼吸減少和呼吸頻率下降，通常伴有“嘆氣”式呼吸(間歇期異常長的深呼吸)。因阿片類藥物引起的呼吸抑制導(dǎo)致的二氧化碳(CO2)滯留會(huì)加重阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，呼吸抑制治療控制包括密切觀察、支持療法和使用阿片類藥物拮抗劑[見【藥物過量】]。
本品治療期間隨時(shí)有發(fā)生嚴(yán)重、危及生命或致命性呼吸抑制可能，尤其在開始治療或劑量增加期間風(fēng)險(xiǎn)最大。開始使用本品治療和劑量增加期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者呼吸抑制。告知患者只能依照處方使用，不得自行使用。將本品存放在兒童接觸不到的地方，以免使用不當(dāng)導(dǎo)致致命性呼吸抑制。
為減少呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，正確給藥和劑量滴定是基本原則[見【藥物過量】]?；颊邚钠渌⑵愃幬飺Q用本品時(shí)，如果首次劑量過高會(huì)導(dǎo)致致命性用藥過量。在推薦劑量下且非誤用或?yàn)E用時(shí)，緩釋阿片類藥物也曾有呼吸抑制的報(bào)道。
為進(jìn)一步減少呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮采取以下措施：
正確給藥和劑量滴定是基本原則，僅具備強(qiáng)效阿片類藥物用于慢性疼痛治療相關(guān)知識(shí)的醫(yī)療專業(yè)人員才可以開具本品處方。
本品禁忌用于呼吸抑制患者和存在危及生命的呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)增加的患者[見【禁忌】]。
意外暴露
意外暴露本品，尤其是兒童，會(huì)導(dǎo)致致命性丁丙諾啡用藥過量。
老年、惡病質(zhì)和體弱患者
老年、惡病質(zhì)和體弱患者更易出現(xiàn)呼吸抑制，因該人群相對(duì)于年輕及健康人群來說，脂肪儲(chǔ)備差，肌萎縮或藥物清除率改變而導(dǎo)致藥物的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。因此，應(yīng)對(duì)此類患者密切監(jiān)測，尤其是本品開始治療和劑量滴定期間，以及本品與其他具有抑制呼吸作用藥物合用時(shí)。
慢性肺病患者用藥
對(duì)于顯著慢性阻塞性肺病或肺源性心臟病患者、以及呼吸儲(chǔ)備嚴(yán)重下降、缺氧、高碳酸血癥或預(yù)先存在呼吸抑制的患者應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，尤其是在本品開始治療和劑量滴定期間，因?yàn)榇祟惢颊呒词故褂谜Ｖ委焺┝恳矔?huì)導(dǎo)致呼吸動(dòng)力減少甚至呼吸暫停。如果可行，上述患者應(yīng)選用非阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行替代治療。
與酒精、CNS抑制劑和違禁藥物之間相互作用
如果在包括其他CNS抑制劑(如鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗精神病藥、肌肉松弛藥、其他阿片類藥物)治療中加用本品，會(huì)導(dǎo)致低血壓、深度鎮(zhèn)靜、昏迷或呼吸抑制。正使用CNS抑制劑治療的患者使用本品治療時(shí)，應(yīng)評(píng)估CNS抑制劑使用周期和患者反應(yīng)，包括對(duì)CNS抑制劑的耐受程度。另外，應(yīng)考慮患者是否酗酒或使用可導(dǎo)致CNS抑制的違禁藥物。如果在正使用CNS抑制劑患者中開始使用本品治療，起始劑量應(yīng)低于正常使用劑量，并監(jiān)測患者是否出現(xiàn)鎮(zhèn)靜和呼吸抑制體征，并考慮降低合用的CNS抑制劑的劑量[見【藥物相互作用】]。
QTc間期延長
一項(xiàng)陽性對(duì)照研究中，在健康受試者中觀察研究本品對(duì)QTc間期的影響，結(jié)果顯示，本品在10μg/小時(shí)劑量下不會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的作用;但是，在40μg/小時(shí)劑量下(兩個(gè)本品20μg/小時(shí)劑量)，發(fā)現(xiàn)QTc間期延長。臨床使用中，對(duì)低鉀血癥或臨床不穩(wěn)定型心臟病患者(包括：不穩(wěn)定型房顫、伴有癥狀的心動(dòng)過緩、不穩(wěn)定型充血性心力衰竭或活動(dòng)性心肌缺血)應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)考慮出現(xiàn)上述現(xiàn)象的可能性。
有長QT綜合征病史患者或此類患者直系親屬、或正使用IA類抗心律失常藥物(如奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺)或III類抗心律失常藥物(如索他洛爾、胺碘酮、多非利特)的患者應(yīng)避免使用本品。
降壓作用
本品可導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓，包括直立性低血壓和非臥床患者暈厥。使用減少血容量藥物導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定或合用某種CNS抑制劑(如吩噻嗪類或全身麻醉劑)治療的患者會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)[見【藥物相互作用】]。上述患者開始本品治療或劑量滴定期間應(yīng)監(jiān)察低血壓體征。
頭部損傷或顱內(nèi)壓升高患者的使用
易發(fā)生顱內(nèi)CO2滯留的患者(如顱內(nèi)壓升高或腦瘤患者)使用本品需監(jiān)測其鎮(zhèn)靜和呼吸抑制體征，尤其是在開始治療期間。本品會(huì)減少呼吸動(dòng)力，CO2滯留會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓進(jìn)一步增加。阿片類藥物還會(huì)導(dǎo)致頭部損傷患者的臨床病程不明確。
意識(shí)受損或昏迷患者應(yīng)避免使用本品。
肝毒性
慢性疼痛臨床試驗(yàn)中未觀測到本品具有肝毒性，但是其他臨床試驗(yàn)和上市后不良事件報(bào)告均顯示，在接受舌下丁丙諾啡給藥治療患者中觀測到細(xì)胞溶解性肝炎和黃疸性肝炎病例，異常范圍包括從肝轉(zhuǎn)氨酶一過性無癥狀升高至肝衰竭、肝壞死、肝腎綜合征和肝性腦病病例報(bào)告。許多病例中，已患肝酶異常、乙肝或丙肝病毒感染，合并使用其他潛在性肝毒性藥物，以及正在濫用注射藥物可能起到肝毒性產(chǎn)生或促進(jìn)肝毒性。肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(如酗酒史、經(jīng)脈注射藥物濫用或肝臟疾病患者)，應(yīng)記錄基線肝酶水平，并在本品治療期間定期監(jiān)測。
用藥部位皮膚反應(yīng)
罕見病例報(bào)道有，用藥部位皮膚發(fā)生重度嚴(yán)重反應(yīng)伴明顯炎癥反應(yīng)包括“灼傷”、“流膿”和“小水泡”的病例，發(fā)作時(shí)間也不同，從開始本品治療后的幾天至幾個(gè)月均有。告知患者，用藥部位出現(xiàn)重度反應(yīng)時(shí)，應(yīng)迅速報(bào)告并中止治療。
過敏反應(yīng)
臨床試驗(yàn)和上市后臨床使用均有丁丙諾啡急性和慢性超敏反應(yīng)病例報(bào)告，最常見體征和癥狀包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢。據(jù)報(bào)道，包括支氣管痙攣、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克病例。丁丙諾啡超敏反應(yīng)病史是本品禁忌癥之一。
可使局部溫度升高情況下的用藥
建議患者及其醫(yī)護(hù)人員在使用透皮給藥系統(tǒng)期間，應(yīng)避免暴露用藥部位及周圍皮膚在外部直接熱源處，如熱墊或電熱毯、加熱或仿日曬燈、桑拿、熱浴和加熱功能的水床，因?yàn)檫@會(huì)增加丁丙諾啡的吸收。建議患者避免用藥部位及周圍皮膚暴露在熱水中或長時(shí)間直接暴露在日光中，這可能使透皮系統(tǒng)出現(xiàn)溫度依賴性的丁丙諾啡釋放增加，并可能導(dǎo)致用藥過量和死亡。
發(fā)熱患者
使用本品的發(fā)熱或因阿片類藥物副作用致勞動(dòng)過度所致的體溫增加的患者應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，如果出現(xiàn)呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，則需調(diào)整本品劑量。
胃腸道疾病患者使用
麻痹性腸梗阻患者禁用本品，其他胃腸道梗阻患者應(yīng)避免使用本品。
本品中的丁丙諾啡成分可引起奧狄括約肌痙攣，因此應(yīng)監(jiān)測患有膽道疾病包括急性胰腺炎的患者，避免癥狀惡化。阿片類藥物可能導(dǎo)致血清淀粉酶水平升高。
驚厥或癲癇疾病患者的使用
本品中的丁丙諾啡成分可能會(huì)加重驚厥性疾病患者的驚厥發(fā)作，在一些臨床環(huán)境中可能引起或加重癲癇發(fā)作。在本品治療期間，應(yīng)監(jiān)測有癲癇病史的患者，以防癲癇發(fā)作。
避免戒斷癥狀
和其他阿片類藥物一樣，丁丙諾啡的長期使用可能導(dǎo)致軀體依賴性。戒斷癥狀包括燥動(dòng)、流淚、鼻溢、呵欠、出汗、寒戰(zhàn)、肌痛和瞳孔散大，嘔吐和腹瀉導(dǎo)致的顯著體液流失需要靜脈輸液治療。戒斷癥狀(戒斷綜合征)出現(xiàn)時(shí)，通常是輕度的，在2天后開始，可能持續(xù)到2周。
中止本品治療時(shí)，應(yīng)逐漸降低劑量[見【用法用量】]，不得突然中止。
駕駛和機(jī)械操作
本品會(huì)在神經(jīng)和身體上損害具有潛在危險(xiǎn)性活動(dòng)的執(zhí)行能力，如駕車或機(jī)械操作。即便按醫(yī)囑使用，也可能影響患者對(duì)道路安全的反應(yīng)程度，以及操作機(jī)器的能力。尤其是在治療的開始階段及合用其他作用于中樞系統(tǒng)的物質(zhì)時(shí)，如酒精、鎮(zhèn)定劑、鎮(zhèn)靜劑和催眠藥。警告患者不要駕車或操作有危險(xiǎn)的機(jī)械，除非對(duì)本品的作用耐受并且了解如何對(duì)藥物做出反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)針對(duì)不同患者給予不同的建議。對(duì)已使用穩(wěn)定劑量的患者，一般的限制是沒有必要的。
如有影響，患者在治療的初期或在由低至高的劑量調(diào)整階段，在去除貼劑后的至少24小時(shí) 內(nèi)，不能駕車或操作機(jī)器。
成癮治療用藥
本品尚未進(jìn)行此類研究，并且未批準(zhǔn)用于成癮疾病的控制。
運(yùn)動(dòng)員慎用
根據(jù)《反興奮劑條例》，丁丙諾啡為興奮劑目錄所列禁用物質(zhì)，因此運(yùn)動(dòng)員慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

尚無孕婦使用丁丙諾啡透皮貼劑后的資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明有生殖毒性。人體應(yīng)用的潛在毒性未知。
對(duì)于懷孕末期，即使用很短時(shí)間的高劑量的丁丙諾啡也可以導(dǎo)致新生兒的呼吸抑制。在妊娠最后3個(gè)月內(nèi)長期應(yīng)用丁丙諾啡可能導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)戒斷綜合征。因此在懷孕期間或者計(jì)劃懷孕的女性禁用丁丙諾啡透皮貼劑。、

哺乳

大鼠的研究表明丁丙諾啡可能抑制哺乳。觀察到大鼠乳汁中有丁丙諾啡排出。尚無人體乳汁中是否有丁丙諾啡排出的數(shù)據(jù)。因此應(yīng)避免在哺乳期應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑。

兒童用藥

由于未在18歲以下患者中進(jìn)行過研究，不建議此年齡戒斷的患者使用丁丙諾啡透皮貼劑

老年用藥

老年患者使用丁丙諾啡透皮貼劑無需要進(jìn)行劑量調(diào)整

藥物相互作用

丁丙諾啡透皮貼劑不能與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)合用。過去兩周使用過MAOIs的患者也 不能使用丁丙諾啡透皮貼劑。
其他活性物質(zhì)對(duì)丁丙諾啡藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響
丁丙諾啡主要通過糖脂化作用代謝，也有少部分(約為30%)經(jīng)CYP3A4代謝。與CYP3A4抑 制劑聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的升高，繼而增強(qiáng)丁丙諾啡的作用。
一項(xiàng)丁丙諾啡與CYP3A4抑制劑——酮康唑相互作用的試驗(yàn)表明，丁丙諾啡透皮貼劑與酮康 唑合用組與丁丙諾啡透皮貼劑單藥組相比，丁丙諾啡的平均血藥峰濃度(Cmax)或藥時(shí)曲線下面積(AUC)未表現(xiàn)出具有臨床相關(guān)性的顯著性增加。
尚未開展丁丙諾啡與CYP3A4誘導(dǎo)劑的相互作用試驗(yàn)。丁丙諾啡透皮貼劑與酶誘導(dǎo)劑(如，苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、利福平)聯(lián)合使用后，可能會(huì)導(dǎo)致清除率升高，繼而降低藥物的療效。
某些全身性麻醉藥(例如氟烷)及其他可誘導(dǎo)肝血流量下降的藥品，可能會(huì)降低肝臟對(duì)丁丙諾啡的清除率。
藥效動(dòng)力學(xué)的相互作用：
丁丙諾啡透皮貼劑與下述幾種藥物合用時(shí)，應(yīng)慎重考慮：
苯二氮卓類：合用時(shí)可能引發(fā)中樞性的呼吸抑制，伴死亡風(fēng)險(xiǎn)。
其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑：其他阿片類衍生物(例如，含有嗎啡、右丙氧芬、可待因、右美沙芬或那可丁的鎮(zhèn)痛藥與止咳藥)。某些抗抑郁藥物、具有鎮(zhèn)靜作用的H1-受體拮抗劑、乙醇、抗焦慮藥、安定藥、可樂定及其相關(guān)物質(zhì)。與這些藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。
丁丙諾啡是一種μ-受體部分激動(dòng)劑，但是，在常規(guī)的止痛劑量水平下，丁丙諾啡可作為μ-受體完全激動(dòng)劑。該劑量下的丁丙諾啡，其暴露約等同于或高于丁丙諾啡透皮貼劑(5、10、20μg/h)的暴露水平。在丁丙諾啡透皮貼劑的臨床試驗(yàn)中，當(dāng)受試者將μ-受體完全激動(dòng)劑類阿片樣藥物(每天口服嗎啡劑量達(dá)90mg或口服與嗎啡等同的藥物)改為貼敷丁丙諾啡透皮貼劑期間，尚未發(fā)現(xiàn)戒斷綜合征，也沒有阿片類戒斷的報(bào)告。

藥物過量

臨床癥狀

本品急性用藥過量的臨床表現(xiàn)為呼吸抑制、嗜睡發(fā)展成恍惚和昏迷、骨骼肌松弛、皮膚冰冷、瞳孔收縮、心動(dòng)過緩、低血壓、部分或完全氣道阻塞、非典型打鼾和死亡。在用藥過量的情況下，由于嚴(yán)重缺氧，可能導(dǎo)致顯著的瞳孔散大，而非瞳孔縮小。

用藥過量治療

在用藥過量的情況下，如有必要，首先應(yīng)重新建立一個(gè)維持-通暢的呼吸氣道，用于協(xié)助或控制呼吸。采用其他支持加措施（包括吸氧、給予血管升壓類藥物）以治療循環(huán)性休克和肺水腫等癥狀，心臟驟?；蛐穆墒С⑿枰o予加強(qiáng)型生命支持技術(shù)治療。

納洛酮對(duì)丁丙諾啡產(chǎn)生的呼吸抑制可能無任何逆轉(zhuǎn)作用。在治療丁丙諾啡用藥過量期間，高劑量納洛酮的極限值是10～35mg/70kg，納洛酮起效可能會(huì)延遲30分中或更長時(shí)間。還可以使用鹽酸多沙普侖（一種呼吸興奮劑）。
立即去除本品，因?yàn)轭A(yù)計(jì)你轉(zhuǎn)作用持續(xù)時(shí)間將小于本品丁丙諾啡的作用持續(xù)時(shí)間，小心監(jiān)測直至患者重新建立可靠的自主呼吸。即使在癥狀改善期間，仍然需要進(jìn)行醫(yī)療檢測，因?yàn)檫€存繼續(xù)從皮膚中吸收丁丙諾啡的延長作用的可能性。去除本品之后，12小時(shí)內(nèi)（范圍是10～24小時(shí)）丁丙諾啡的平均濃度大約將低50％，表現(xiàn)終末半衰期為26小時(shí)。有于表觀終末半衰期較長，需要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測或治療至少24小時(shí)。
對(duì)阿片類藥物產(chǎn)生身體依賴性的個(gè)體中，給予阿片受體拮抗劑可能增強(qiáng)急性戒斷癥狀。戒斷癥狀的嚴(yán)重性取決于心理依賴程度和拮抗藥物的劑量。如果決定使用阿片受體拮抗劑治療身體依賴性患者的嚴(yán)重呼吸抑制癥狀，則在開始時(shí)應(yīng)小心給予拮抗劑，隨后逐漸增加的劑量應(yīng)小于拮抗劑常用劑量。

丁丙諾啡作用于μ-阿片受體，是阿片類部分激動(dòng)劑。丁丙諾啡對(duì)x-阿片受體具有拮抗作用。

在大鼠、兔、豚鼠、犬及小型豬的單劑量或重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)中，丁丙諾啡透皮貼劑僅有輕微的、或 無全身不良事件，各受試動(dòng)物均可見皮膚的刺激反應(yīng)。對(duì)大鼠、兔沒有致畸作用。但是，也有文獻(xiàn)報(bào)道稱，使用丁丙諾啡的大鼠出現(xiàn)了圍產(chǎn)期的死亡

一系列標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，丁丙諾啡無遺傳毒性。

大鼠和小鼠的長期研究結(jié)果表明，丁丙諾啡對(duì)人沒有致癌作用。

現(xiàn)有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明，該透皮貼劑中的添加劑均不具有致癌作用。

藥理毒理

藥物治療學(xué)分類：鎮(zhèn)痛藥，阿片類藥物
丁丙諾啡作用于μ-阿片受體，是阿片類部分激動(dòng)劑。丁丙諾啡對(duì)x-阿片受體具有拮抗作用。
在大鼠、兔、豚鼠、犬及小型豬的單劑量或重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)中，丁丙諾啡透皮貼劑僅有輕微的、或無全身不良事件，各受試動(dòng)物均可見皮膚的刺激反應(yīng)。對(duì)大鼠、兔沒有致畸作用。但是，也有文獻(xiàn)報(bào)道稱，使用丁丙諾啡的大鼠出現(xiàn)了圍產(chǎn)期的死亡。
一系列標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，丁丙諾啡無遺傳毒性。
大鼠和小鼠的長期研究結(jié)果表明，丁丙諾啡對(duì)人沒有致癌作用。
現(xiàn)有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明，該透皮貼劑中的添加劑均不具有致敏作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

有證據(jù)表明，丁丙諾啡可經(jīng)肝腸循環(huán)吸收。

未妊娠的大鼠以及妊娠大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明；丁丙諾啡可以通過血腦屏障和胎盤屏障。通過胃腸外給藥，在動(dòng)物腦中的藥物濃度（所含成分僅為丁丙諾啡原形）為口服用藥的2～3倍。肌肉注射或口服丁丙諾啡后，在胎兒的胃腸道內(nèi)，丁丙諾啡具有明顯的蓄積作用，推測與膽汁排泄有關(guān)，其原因在與胎兒的腸肝循環(huán)尚未完全發(fā)育成熟。

每一片貼劑可穩(wěn)定釋放丁丙諾啡達(dá)7天。首次用藥后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。去除丁丙諾啡透皮貼劑后，丁丙諾啡的濃度有所下降，在12小時(shí)（10～24小時(shí)）內(nèi)約下降50％。

吸收：

使用丁丙諾啡透皮貼劑后，丁丙諾啡從貼劑部位通過皮膚擴(kuò)散。臨床藥理學(xué)研究表明，使用“丁丙諾啡透皮貼劑10μg/h”后可檢出丁丙諾啡（25pg/mL）的時(shí)間中位數(shù)約為17小時(shí)。在貼數(shù)7天之后，對(duì)貼劑中殘留的丁丙諾啡所進(jìn)行的分著折顯示，藥物釋放量為 最初載量的15%。生物利用度試驗(yàn)（相對(duì)于靜脈注射用藥）結(jié)果表明，該藥量被全身吸收。在7天貼數(shù)期間，丁丙諾啡的血藥濃度基本保持一致。

使用部位：

一項(xiàng)健康志愿者試驗(yàn)表明，將丁丙諾透皮貼劑敷于上臂外側(cè)、胸部上方、背部上方或胸側(cè)部（腋中線、第五肋間隙）之后,丁丙諾啡的藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本一致.藥物吸收與貼敷部位具有一定的關(guān)聯(lián),其中,丁丙諾啡透皮貼劑貼敷于背部上方與胸側(cè)部相比,暴露的差別最大,前者約高于后者26%.

健康志愿者在同一部位反復(fù)貼敷丁丙諾啡透皮貼劑的試驗(yàn)表明,與有14天間歇期組相比,藥物的暴露水平幾乎增加了一倍.因此,推薦在使用中應(yīng)變換貼敷的部位。貼敷過本品的部位在隨后的3～4周不要使用新的貼劑。
在一項(xiàng)健康受試者試驗(yàn)中,當(dāng)在該透皮貼劑上面使用一個(gè)加熱墊后,丁丙諾啡的血藥濃度表現(xiàn)出一過性的增加（增加幅度為26～55％）。在去除加熱墊5小時(shí)內(nèi),血藥濃度恢復(fù)至正常水平。為此：建議不要將熱源（如,熱水瓶、加熱墊或電熱毯）直接應(yīng)用于該貼劑之上。如果將貼劑揭下后立即使用加熱墊貼敷用藥部位,對(duì)透皮吸收沒有影響。

分布：

丁丙諾啡與血漿蛋白的結(jié)合率約為96%。

丁丙諾啡靜脈注射的研究結(jié)果顯示,該藥的分布容積較高，提示分布丁丙諾啡在體內(nèi)分布廣泛。健康志愿腦脊液中的丁丙諾啡濃度約為同一時(shí)間點(diǎn)血藥濃度的15～25％。

生物轉(zhuǎn)化與消除：

使用丁丙諾啡透皮貼劑后,丁丙諾啡在皮膚中的代謝可以忽略不計(jì)。貼敷該透皮貼劑后,丁丙諾啡通過肝臟代謝消除,隨后經(jīng)膽汁、腎臟排泄可溶性的代謝物。肝臟中CYP3A4、 UGT1A1/1A3酶分子參與了丁丙諾啡的代謝，并生成兩種主要的代謝物，分別為去甲丁丙諾啡和丁丙諾啡3-O-葡萄糖醛酸苷。去甲丁丙諾啡在消除前糖脂化。丁丙諾啡也經(jīng)糞便清除。一項(xiàng)術(shù)后患者的試驗(yàn)表明，丁丙諾啡的總體清除率約為55L/h。

去甲丁丙諾啡是目前唯一已知的丁丙諾啡的活性代謝物。

丁丙諾啡對(duì)其他性活物質(zhì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響：

人微粒體及肝細(xì)胞的體外試驗(yàn)表明，在使用丁丙諾啡透皮貼劑20μg/h所達(dá)到的濃度條件下，丁丙諾啡對(duì)于由CYP450酶CYP1A2、CYP2A6、CYP3A4催化的代謝反應(yīng)均沒有抑制作用。尚未開展對(duì)CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19催化的代謝反應(yīng)影響試驗(yàn)。